Dr. M. A. Herrero
INTERESES CIENTÍFICOS:
- PROPIEDADES EMERGENTES EN POBLACIONES BIOLÓGICAS
A la hora de describir el comportamiento de grandes poblaciones celulares que dan lugar a órganos y tejidos, un problema crucial consiste en entender la manera en que se generan comportamientos celulares globales a partir de decisiones puramente individuales de cada una de las células por separado.
Consideremos por ejemplo el caso de la respuesta inmune. La capacidad del sistema inmunológico humano para combatir patógenos depende de forma esencial de un eficaz sistema para identificar antígenos identificados como peligrosos. Los agentes básicos de este proceso son las células T, que interaccionan con antígenos a través de receptores de membrana (TCR) mediante un sistema específico de anclaje. El proceso se inicia con la presentación de los antígenos por parte de las células inmunes innatas (IIC) a las células T inactivas mediante un receptor específico, llamado MHC (major histocompatibility complex). Se produce así un contacto directo entre el complejo antígeno/MHC y el TCR. Si ambas estructuras no encajan, la célula T inactiva permanece en ese mismo estado. Sin embargo, si se produce el acoplamiento, la unión resultante (llamada sinapsis inmune) puede durar varias horas y da lugar al desencadenamiento de la respuesta inmune.
Lo que ocurre en tal caso es que la célula T es activada y experimenta una división asimétrica que da lugar a dos células hijas diferentes: una célula T efectora y una célula T de memoria. A continuación las células T efectoras comienzan a su vez a dividirse, lo que permite multiplicar su número inicial por millones en pocas horas. La numerosa población así generada puede entonces dirigirse a los tejidos afectados para eliminar células infectadas y evitar así la extensión del patógeno. Este rápido crecimiento poblacional es crucial para vencer la agresión detectada, ya que muchos patógenos poseen altas tasas de reproducción, y el número inicialmente disponible de células T capaces de reconocer un antígeno dado puede ser muy pequeño, por ejemplo del orden de unos centenares.
Este fascinante comportamiento plantea varias cuestiones fundamentales. Por ejemplo, ¿cómo distingue una célula T a un amigo (es decir, un antígeno producido por el propio organismo) de un enemigo (por ejemplo, una bacteria invasora)?. Para responder a esta pregunta, se asume con frecuencia que las células T son capaces de distinguir antígenos propios y ajenos. Sin embargo, esta respuesta no explica satisfactoriamente porqué en muchos casos el sistema inmune es capaz de detectar y destruir tumores producidos por el propio organismo, mientras que en otros casos decide atacar a células propias que cumplen funciones fisiológicas, dando así lugar a enfermedades autoinmunes.
Figura 1: Un eritrocito devorado por un macrófago.
(ver http://oncologydiscovery.com/2015/11/04/trillium-therapeutics-a-pure-play-on-cd47-as-an-immuno-oncology-target/)
Esta y otras cuestiones relacionadas están siendo actualmente investigadas. Algunas referencias recientes son las siguientes:
- C. F. Arias, M. A. Herrero, J. A. Cuesta, F. J. Acosta and C. Fernández-Arias. The growth threshold conjecture: a theoretical framework for understanding T-cell tolerance. R. Soc. Open Sci. 2: 150016, 2015. doi: http://dx.doi.org/10.1098/rsos.150016.
http://rsos.royalsocietypublishing.org/content/2/7/150016
- C. F. Arias, M. A. Herrero, F. J. Acosta and C. Fernández-Arias. A mathematical model for a T cell fate decision algorithm during immune response. Journal of Theoretical Biology 349, 109-120, 2014. [PDF]
Por otra parte, una población celular puede experimentar en algún momento un cambio de comportamiento, modificando su fenotipo inicial para dar lugar a otro totalmente diferente. Un caso ilustrativo lo proporciona la alternativa llamada “corre o crece” (go or grow) en gliomas. Con el término glioma se designa a una clase de tumores cerebrales surgidos de células de la glía y que tienen muy mal pronóstico.
Figura 2: Una representación esquemática del crecimiento de un glioma en el cerebro humano.
(taken from Kristian Gerhard Jebsen Brian Tumor Research Center: www.kgjebsen-btrc.no/research)
La gran agresividad de estos tumores ha sido atribuida a su eficacia invasora. De hecho, hay evidencia para afirmar que existen dos fenotipos característicos de esta clase de tumores. Uno de ellos es de tipo proliferativo, y presenta alta capacidad de replicación pero escasa motilidad. El segundo es de carácter migratorio, y presenta gran movilidad pero baja o nula proliferación. La evidencia disponible sugiere que el cambio de uno a otro fenotipo es reversible, y algunas moléculas involucradas en esa transición han sido identificadas. Tal dicotomía se describe con la expresión “go or grow” y en la actualidad se la considera un elemento esencial para comprender la dinámica de este tipo de tumores.
Estamos interesados en entender la forma en que un tal cambio de comportamiento surge como consecuencia de decisiones individuales tomadas por cada célula tumoral en respuesta a cambios surgidos en su ambiente inmediato. Un resultado en esta dirección es el siguiente:
- Böttger K, Hatzikirou H, Voss-Böhme A, Cavalcanti-Adam EA, Herrero MA, Deutsch A (2015) An Emerging Allee Effect Is Critical for Tumor Initiation and Persistence. PLoS Comput Biol 11(9): e1004366. doi:10.1371/journal.pcbi.1004366.
http://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1004366
- MODELIZACIÓN MATEMÁTICA EN RADIOTERAPIA
La Radioterapia juega un importante papel en el tratamiento clínico de tumores sólidos. De hecho, más del 50% de los pacientes de tales trastornos recibe este tipo de tratamiento durante su enfermedad, ya sea por si sola, o como complemento a otro tipo de terapias. En concreto, la Radioterapia consiste en el uso de radiación ionizante para conseguir un control adecuado del llamado PTV (Planning Target Volume), definido como una región tan pequeña como sea posible que contiene estrictamente el tumor a tratar. La consideración de este tipo de regiones se debe a la incertidumbre inherente a las técnicas disponibles de imágenes médicas usadas para localizar tumores (ver Figura 3).
Figura 3: Representación de un PTV (Planning Target Volume) en un paciente
diagnosticado con un tumor cerebral.
Un aspecto crucial a la hora de planificar este tipo de tratamientos es la necesidad de minimizar efectos colaterales producidos por la radiación en órganos y tejidos sanos situados cerca del blanco que se desea irradiar (ver Figura 4).
Figura 4: Representación en magenta de un PTV (Planning Target Volume) rodeado de órganos
en un paciente diagnosticado con un Meningioma.
Así pues, a la hora de establecer un protocolo radioterápico hay que intentar cumplir a la vez dos objetivos que con frecuencia compiten entre si. Por un lado, se desea administrar una dosis suficientemente alta de radiación en la diana tumoral seleccionada, pero al mismo tiempo hay que procurar que la radiación enviada afecte lo menos posible a órganos sensibles situados cerca del tumor. A día de hoy, la prescripción y administración de dosimetrías terapéuticas se basa fundamentalmente en la experiencia acumulada por los equipos clínicos y radiofísicos encargados de esta tarea, lo que hace especialmente interesante la búsqueda de fundamentos teóricos para diseñar protocolos de radiación y de algoritmos de comparación entre los mismos que puedan suministrar herramientas eficientes de ayuda a la decisión en estos casos.
Algunos trabajos realizados en este campo son los siguientes:
- J. C. L. Alfonso, M. A. Herrero and L. Núñez (2015) A dose-volume histogram based decision-support system for dosimetric comparison of radiotherapy treatment plans. Radiation Oncology 10(1): 1-9. doi:10.1186/s13014-015-0569-3.
http://ro-journal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13014-015-0569-3
- J. C. L. Alfonso, G. Buttazzo, B. García-Archilla, M. A.Herrero and L. Núñez (2012). A class of optimization problems in Radiotherapy dosimetry planning. Discr. Cont. Dyn. Systems B 17, 6; pp. 1651-1672.
https://www.aimsciences.org/journals/displayArticlesnew.jsp?paperID=7351
- A. Cappuccio, M. A. Herrero and L. Núñez. Biological optimization of tumour radiosurgery (2009). Medical Physics 36, 1; pp. 98-104.
- A. Cappuccio, M. A. Herrero and L. Núñez. Tumour radiotherapy and its mathematical modelling (2009). In Mathematics, Developmental Biology and Tumour Growth, F. Giráldez and M. A. Herrero editors. 492; pp. 77-102.
- MODELOS DE DESARROLLO VASCULAR
El proceso de vasculogénesis consiste en la generación de vasos sanguíneos de diferentes tamaños y calibres que da lugar al sistema vascular de los vertebrados. Este es el primer sistema plenamente funcional que se desarrolla en un embrión humano, ya que el suministro de oxígeno y nutrientes, y la eliminación de residuos metabólicos es crucial para permitir el crecimiento de un embrión, que rápidamente sobrepasa el tamaño (muy reducido) en el que mecanismos pasivos de transporte como la difusión bastan para dichas tareas. Una de las cuestiones que desde la antigüedad ha atraído a los estudiosos es la gran variedad de formas, compatible con una precisa regularidad en su desarrollo, que se observa en la formación del sistema vascular a partir de un estado inicial prácticamente homogéneo (ver Figura 5).
Figura 5: Desarrollo del sistema vascular en un embrión de codorniz.
Es sabido que el despliegue de estructuras geométricas como las que se observan en la figura anterior está regulado mediante señales químicas, lo que plantea la cuestión: ¿Cómo se pueden generar estructuras con alto grado de heterogeneidad espacial a partir de señales homogéneas o aleatorias?
El uso de modelos matemáticos que incluyen autómatas celulares de tipo híbrido permite proponer un modelo de señalización paracrina (inducido por señales que difunden de una célula a otra relativamente lejana), en contraposición a la idea de señalización autocrina (en la que una célula emite señales que tienen efecto sobre ella misma) que había sido considerado anteriormente. De acuerdo con este modelo, el despliegue temprano de redes poligonales como las mostradas en la figura 1 tendría lugar mediante: 1) la emisión de una señal química (en este caso, el factor de crecimiento de endotelio vascular, VEGF) por parte del endodermo, adyacente a la población mesodérmica que forma los vasos sanguíneos, 2) la captación y retención por parte de la matriz extracelular (MEC) de estas señales alrededor de las células endoteliales que formarán la red vascular y 3) la amplificación del efecto de la señal VEGF debida a su acumulación local con un resultado muy distinto al derivado de la libre difusión de VEGF (véase la Figura 6).
Figura 6: Diferencias entre los mecanismos de señalización autocrina y paracrina
propuestos para la generación de redes vasculares.
Para más detalles, véase:
- A. Köhn-Luque, W. De Back, Y. Yamaguchi, K. Yoshimura, M. A. Herrero and T. Miura (2013). Dynamics of VEGF matrix retention in vascular network patterning. Phys. Biol. : 10, 066007. doi:10.1088/1478-3975/10/6/066007.
http://iopscience.iop.org/1478-3975/10/6/066007
- A. Köhn-Luque, W. De Back, J. Starrruss, A. Mattiotti, A. Deutsch, J. M. Pérez-Pomares and M. A. Herrero (2011). Early embryonic vascular patterning by matrix-mediated paracrine signalling: a mathematical model study. PLoS ONE 6(9), e24175. doi:10.371/Journal.pone.0024175.
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0024175
- DINÁMICAS SOCIALES
Los organismos vivos constituyen con frecuencia grupos numerosos, dentro de los cuales interaccionan de acuerdo con reglas que pueden llegar a ser altamente complejas. La formación de estos grupos y su estabilidad interna resultan ser muy beneficiosos, cuando no necesarios, para la supervivencia de la especie correspondiente. Por otra parte, los comportamientos colectivos resultantes ejercen un importante impacto en el medio en que se desenvuelven estos organismos y en la propia estructura de la comunidad que forman, a cuya evolución temporal nos referiremos como dinámica social.
Figura 7: Movimiento colectivo de poblaciones humanas y de insectos.
La dinámica social de poblaciones humanas constituye un campo de gran interés, en el que se hace cada vez más presente el uso de técnicas de modelización y simulación matemáticas que van más allá del recurso a métodos estadísticos, cuya importancia en este campo es universalmente reconocida. Dentro de este campo nos hemos interesado por el impacto de los fenómenos de movilidad económica y social en la dinámica, y en concreto en la estabilidad, de sociedades humanas estratificadas en clases. También nos hemos ocupado del efecto de algunas formas de fraude en la evolución de la riqueza global de una sociedad y en la retroalimentación mutua entre fenómenos de descontento político y económico cuyo efecto combinado puede desencadenar crisis importantes.
Algunos trabajos en los que se abordan estas cuestiones son los siguientes:
- N. Bellomo, M. A.Herrero and A. Tosin (2013). On the dynamics of social conflicts: looking for the black swan. Kinetic and Related Models 6; pp. 459- 479.
http://aimsciences.org/journals/displayArticlesnew.jsp?paperID=8657
- J. C. Nuño, M. A. Herrero and M. Primicerio (2011). A mathematical model of a criminal-prone society. Discrete and Continuous Dynamical Systems S 4,1; pp. 193-207.
http://aimsciences.org/journals/displayArticles.jsp?paperID=5534
- J. C. Nuño, M. A. Herrero and M. Primicerio (2010). Fighting cheaters: how and how much to invest . European Journal of Applied Mathematics 21, 4-5; pp. 459-478.
